Patentvilág-2-2016

forrás: drugpatentwatch.com; ippractice.ca; ipo.gov.uk

Lejáró szabadalmak	Megjegyzések
CA 2 223 616 Hypersensitive Response Induced Resistance In Plants FD 05-06-1996 PD 07-06-1995 ED 05-06-2016 Cornell Research Foundation Inc., USA	Növényekben a mikrobiális fertőzés helyén jelentkező sejt-/szövetelhalás (nekrózis) meggátolja a fertőző kórokozók (vírus, baktérium, gomba) szaporodását, terjedését (pl. pázsitfűfélék rozsdabetegsége). Így jön létre a növényi túlérzékenységi reakció (hiperszenzitivitási reakció=HR) által kiváltott ellenálló-képesség, vagy rezisztencia. A folyamatban növényi rezisztencia géntermékek reagálnak mikrobiális avirulencia géntermékekkel. A HR-t növényi és mikrobiális oldalról egyaránt fajspecificitás jellemzi. A találmány lényege: egyszikű és kétszikű haszon- és dísznövényekben kiváltott HR-indukált rezisztencia növényi patogénekkel szemben. A túlérzékenységi reakciót kiváltó polipeptidek/proteinek mikrobiális forrása: Erwinia amylovora, Erwinia chrysanthemi, Pseudomonas syringae, Pseudomonas solancearum, Xanthomonas campestris. Az eljárás: a HR-t kiváltó polipeptidet/proteint kódoló génszekvenciákkal nem patogén expresszáló baktérium (pl. E.coli) transzformálása, majd a bakterialis vektorral a növények kontakt kezelése. a HR-t kiváltó polipeptid/protein rekombináns előállítása, a termék segédanyagokkal (gombaölő, rovarölő...) kombinált vizes oldatba vitele, majd a növények kontakt kezelése (permet, injekció, sebzés).. Bio-perspektíva: a 2016. januárban megjelent EU szabályozás a növényi és állati eredetű élelmiszerek maradék peszticid tartalmát erősen korlátozza. Ez fokozott hangsúlyt ad a HR által indukált rezisztenciára épülő alternatív növényvédelemnek. Tisztázásra váró paraméterek: az indukált rezisztencia a gazdanövény genetikai állományának függvénye... az indukált rezisztencia a gazdanövény szabadföldi körülményeitől + a fenntartástól függően alakul ki... az indukált rezisztencia időtartama? Ráépítethető további indukció? az indukált rezisztencia peszticidekkel versenyképes hatékonysága?
GB 2 301 775 High Dosage Lutein and Zeaxanthin for Macula Therapy FD 07-06-1996 PD 07-06-1995 ED 06-06-2016 The Howard Foundation, GB	65 év fölött a népesség mintegy 20%-át érinti az éleslátás-romlás, az életkorral társult macula degeneráció (AMD). Anatómiailag a macula a retina része, fényvédő pigmentjét (>xantofillok, >macula pigmentek) karotenoid-jellegű abszorpciós spektrum jellemzi, ami a lutein és a zeaxanthin izomerek változó arányú jelenlétére utal. A grádiens: zeaxanthin túlsúly a macula területén, lutein túlsúly a periféria felé. Mérésekkel igazolták, hogy normál kontroll retinához viszonyítva az AMD retina lutein/zeaxanthin tartalma 30%-kal alacsonyabb. A terápia és a profilaxis célja a megfelelő pótlás. A találmány lényege: antioxidáns lutein/zeaxanthin (izomerek, észter) farmakológiai formulálása célspecifikus és hatékony felszívódáshoz, szinergista kiegészítő vitaminok és ásványi komponensek támogatásával. A lutein/zeaxanthin előállítás forrása: karotenoidokat szintetizáló étkezési (zöld, színes) növények. Mennyiségét tekintve hatékonyabb forrás a génmódosított növény (pl. GM paradicsom), amelyben a növényi karotenoid bioszintézist meghatározó kulcsenzimek (négy enzim) működését transzgén konstrukció (enzimfehérjéket kódoló DNS szekvenciák expressziós plazmidban) bevitelével szabályozzák-fokozzák. Bio-perspektíva: in vivo és in vitro kísérletes tapasztalatok nyomán várhatóan bővül az alkalmazási kör, az adagolási mód: diabeteses retinopathia, szürkehályog, uvealis melanoma, fototoxicitás, retina leválás, uveitis... per os adagoláson túl szemcsepp, intravitrealis injekció emelt dózisok.
CA 1 340 580 Recombinant Alveolar Surfactant Protein FD 11-12-1985 PD 11-12-1984 ED 08-06-2016 BYK Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH, Germany	A tüdő-léghólyagocskák (alveolusok) felszínén az akadálymentes vér-levegő transzport biztosítéka a léghólyagocskák összeesését kivédő felületaktív fehérje komplex kialakulása, fiziológiás lerakódása. A komplex kialakításában a II. típusú alveolaris sejtek által termelt felületaktív fehérje (alveolar surfactant protein=ASP) komponens és foszfolipidek vesznek részt. A felületaktív komplex kialakulásának hibái (gyermek-felnőtt respirációs distress szindróma > RDS > hyalinmembrán betegség > idiopatias RDS, felnőttkori bronchopulmonalis dysplasia) exogen pótlást igényelnek. Az ASP emlősökben evolúciósan konzervált fehérje. AZONBAN: az állati eredetű izolátumok összetétele változékony + az infektológiai veszélyek nem elhanyagolhatók. Szükségessé vált a fehérje komponens standard, ellenőrizhető, rekombináns előállítása, majd a termék foszfolipidekkel történő kombinálása. Módszer: ASP (32kD apoprotein) és hidrofób fehérje (10-20 kD) komponenseket kódoló DNS II-IV exon + DNS I exon szakasz cDNS expressziós vektorba építése, producens gazdasejtbe juttatása. Az előállított fehérje feltárása, tisztítása, szintetikus foszfolipid komplexbe vitele (Ca2+). A komplex farmakológiai formulálása. Bio-perspektíva: a természetes komplex jellemzőihez viszonyított hátrányok kiküszöbölése; hatóanyag: apoprotein és hidrofób protein arány optimalizálás, fehérje és foszfolipid arány optimalizálás (foszfolipáz aktivitás ellensúlyozása). adagolás/formulálás: trachea-cseppentés > endotrachealis tubus okozta szövődmények, aerosol 0,5-2,0 µm részecske mérettel > aerosol csak ventillált alveolusokba jut. RDS és akut tüdőkárosodás (ALI) eltérő terápiás megoldásokat igényel. megoldásra vár: felületaktív komplex személyre szabott formulálása. megoldásra vár: felületaktív komplex személyre szabott bejuttatása.
CA 2 224 565 Agent for Combating Parasites In Farmed Fish FD 10-06-1996 PD 13-06-1995 ED 10-06-2016 Nutreco Aquaculture Research Centre A/S, Norway	A haltenyésztésben alapvető közegészségügyi és gazdasági követelmény a halállomány egészséges fenntartása. Ez érvényes a tengeri lazacfarmokra (Salmon salar) is. Utóbbiban kiemelt feladat a tenyészet mentesítése a rákfélékhez (Arthropoda - Crustacea) tartozó tengeri tetvektől (Lepeophtheirus salmonis > Caligidae család), amelyek a testfelszíni nyálkán, bőrön és a sebzésből eredő véren élősködnek. Az élősködők fejlődésük juvenilis szakaszában közvetlen és közvetett módon is kárt okoznak. Közvetlen módon, amikor a tenyészhal bőrfelületén sebet ejtve (6^oC - 7 ^oC vizes közeg) fertőzéseknek nyitnak kaput. Közvetett módon, amikor az élősködő mint vektor által hordozott mikrobiális kórokozók (leginkább vírusok, férgek az élősködő vektor által kibocsátott váladékban) önmagukban és/vagy az élősködő vektorral együtt a sebeken ill. szájon/kopoltyúkon át a gazdaszervezetbe jutnak. A korábbi inszekticid megoldások (vízben oldott formalin, hidrogénperoxid, makrolid antibiotikumok, organofoszfátok, szintetikus piretroidok olaj-emulziós kiszerelésben) a toxicitás, a munkaigényesség és a kialakuló rezisztencia miatt, idővel, alkalmatlannak bizonyultak. A találmány lényege: takarmány pogácsába (porba, granulátumba...) bedolgozott, vagy felszíni bevonatot képező teflubenzuron alkalmazása > kitin szintézis gátlása (zavar az epidermalis UDP-N-acetyl-glucosamine transzportban) a fejlődés bármely fázisában > a vedlés megoldhatatlanná válik, ami a fejlődő rákfélék életével össze nem egyeztethető állapot. Bio-perspektíva:_{teflubenzuron sem a nyertes megoldás.} > N-[(3,5-dichloro-2,4-difluorophenyl)carbamoyl]-2,6-difluorobenzamide (C₁₄H₆Cl₂F₄N₂O₂)_:vízben rosszul oldódik > szerves anyagokkal asszociálódik > halakban biohasznosulása csekély, alig metabolizálódik > kiindulási formában ürül > üledék képzés > tengerfenéken hosszú élettartam (féléletidő cca 115 nap) > átmosódás/széllel szállítás közeli területekre. Célpopuláció specificitás kérdése: tengermelléki tenyészhelyek közelében a kitines külső vázzal élő természetes populációkban (pl. homárok) fejlődési rendellenességek előfordulása. A tengermelléki tenyészfarmok és a vadon élő lazac populációk között környezeti tényezők okozta parazita oda-visszavándorlás; a vadon élő populációkban nő a mortalitási ráta. UK-Chile fejlesztő program az atlanti lazactenyészetek patogén-mentes fenntartásáért. Kiemelt célpont: patogénnel szembeni rezisztencia fokozása a gazdaállatban, a gazdaszervezet ezirányú megerősítése optimális táplálással.
US 5,912,013 EQUETRO carbamazepine capsule XR CARBATROL carbamazepine capsule XR FD 21-04-1995 PD 23-07-1991 PD 23-07-1992 ED 15-06-2016 Validus Pharm. LLC & Shire US Inc.	A hatóanyag Triciklikus antidepresszáns, antiepileptikum (> epileptic grand mal), analgetikus (trigeminal neuralgia, diabeteses neuropathia) és antidiuretikus (közvetett hipotalamikus, vagy közvetlen vese tubularis?) hatással. A szer hatásmechanizmusa nem tisztázott. Valószínű, hogy a központi idegrendszeri szinapszisokban az akciós potenciál kialakulását és fenntartását befolyásolja a preszinaptikus és a posztszinaptikus membrán Na+ csatornáinak inaktiválásával, gátlásával. Biokémiai szinten: citokróm CYP450 3A4/1A2/2B6/2C9/2C19 enziminduktor. Az cPLA2 (arachidonsav-szelektív citoszól-foszfolipáz A2) gén transzkripciós aktivitását csökkenti az AP-2 transzkripciós faktor aktivitás (> DNS-hez kötődés) visszaszorításával (utóbbit a cAMP-függő PKA útvonalon éri el). A technikai találmány lényege Carbamazepine-vérszint terápiás tartományban tartása. Három típusú hatóanyagleadó egység közös formulázása egy adag készítményben. Az első az azonnali hatóanyagleadó (IR) egység. A második az elnyújtott hatóanyagleadó (SR) egység, amely a gyomor-béltraktus változó pH-viszonyait állja, és a hatóanyag 6-10 órán túli egyenletes leadását is biztosítja. A harmadik minőségileg a másodikhoz hasonló megoldás, elnyújtott-kiterjedt hatóanyagleadó egység (XR), amely a gyomor-béltraktus alsó szakaszának pH-viszonyára reagálva engedi ki a hatóanyagot. A találmányi leírás a hatóanyagleadó egységek belső-külső formulálását, annak szakmai indokait részletezi. Bio-perspektíva: az elnyújtott hatóanyagleadás igénye megmarad (ld. per os mono- és kombinált kezelés) prevenció: napi dózis egyenletes adagolásban - egyszeri bevitellel krónikus betegségek: a terápiás vérszint folyamatos fenntartása nanotech hidrogél hordozók
EP 0 854 843 Controlling Wastewater Treatment By Monitoring Oxygen Utilisation Rates FD 21-06-1996 PD 22-06-1995 ED 20-06-2016 SFC Environmental Technologies Pvt. Ltd.	Szennyvíz eleveniszap szerves N/C/P tartalmának szabályozott biológiai/mikrobiális kivonása. A módszer a szennyvíztisztítás mai gyakorlatában jól ismert. A rendszer központi része az egymással kommunikáló kétzónás, levegőre nyitott reaktor (aerob fermentor); az első zóna a fogadó tér, a biomassza innen jut tovább a második zónába (első zónába történő részleges reciklizálás funkcionális jelentősége). A második zónában ciklikus levegőztetéssel, oldott oxigén bejuttatásával szabályozzák a mikrobiális anyagcsere-folyamatokat (nitrifikáló, denitrifikáló baktériumok...). A második zónában és/vagy a leeresztő csőben elhelyezett oxigén érzékelővel mérik az anyagcsere-folyamatokat jellemző O₂ - fogyást. Bio-perspektíva: a mikrobiális komponensek hatásfok-csökkentő pehelyképzését, összecsapzódását kiváltó új generáció: a kívánt anyagcserelépést végrehajtó baktérium flórával biofilm képzés ; felhasználó-függő (méret, anyag) hordozóra vitt biofilm Zero Liquid Discharge -ZLD - szennyvíz újrahasznosítás a vízhiányos világban: a jövő?
US 5,260,440 ¬¬ US RE 37314 CRESTOR rosuvastatin calcium oral tablet FD 12-06-1992 RE 27-08-1998 PD 01-07-1990 ED 08-07-2016 IPR Pharmaceuticals Inc.	A találmány lényege: pirimidin származék rosuvastatin-Ca szintetikus előállítása {második generációs -szintetikus- statin, C₄₄H₅₄CaF₂N₆O₁₂S₂}. Funkció: a statinok a koleszterin szintézisben a HMG-CoA → mevalonsav lépést katalizáló HMG-CoA reduktáz (3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzimA reduktáz) szelektív és kompetitív gátlói, májsejt felszínen az LDL (low density lipoprotein) receptor expressziót fokozzák, következésképpen a májsejtben a VLDL szintézis csökken, a véráramból érkező LDL-koleszterin sejtbe léptetésével (és katabolizmusával) a véráramban csökken az LDL-koleszterin szint [indikáció: familiáris és szerzett hiperkoleszterinémia, stroke, CVD terápia, prevenció]. Példa a statin hatékonyságra: LDL szint csökkentés / Qatar (2013): rosuvastatin (10 mg) 29,03% ; atorvastatin (40 mg) 22,8% ; pravastatin (20 mg) 20,3% . Bio-perspektíva: A/ Technológia: gem-difluoro-metilénezett rosuvastatin analógok előállítása hidrofil oldalláncba illesztett funkcionális csoportokkal. Az előzetes információk szerint az enzimaktivitás gátlás > 50% , amely értéket igen alacsony dózissal sikerült elérni (in vitro értékelés, molecular docking bizonyíték - Zhao Zhao et al. 2016). B/ Funkció: statin-pleiotrópia? Ateroszklerotikus plakkok stabilizálása: az aorta érfalban kialakuló plakk lipid magját fibrózus sapka borítja, ez utóbbi legfontosabb komponense a kollagén (I. és III. típus), amelyet az érfal símaizomsejtek termelnek (prolil-4-hidroxiláz/P4Hα1 kulcsenzim). A plakk stabilitása a makrofágok és símaizomsejtek által termelt matrix metalloproteázok (MMP2, MMP9) kollagén-bontó aktivitásának is függvénye. Human aorta símaizomsejt tenyészetben a gyulladáskeltő CD40L (tumor nekrózis faktor receptor/TNF-R család) stimulus P4Hα1 enzim expressziót visszatartó (kollagén szintézist visszatartó) hatását rosuvastatin csillapítja a CD40L által aktivált TRAF6-JNK-NF-κB jelátviteli útvonal bénításával. Neuroprotektív hatás: patkány kísérletes glaucoma modellben per os adagolt rosuvastatin csökkentette a retina ganglion sejtek pusztulását, az apoptosist. Rosuvastatin intravitrealis bejuttatásakor ez a hatás nem jelentkezett. C/ Új irányok A proprotein konvertáz szubtilizin/kexin 9 szerinproteáz PCSK9 enzim különböző proenzim → enzim átalakulásokat katalizál (ld. hormonok, növekedési faktorok, citokinek, sejtfelszíni receptorok proteolitikus érése). Erős PCSK9 expresszió tapasztalható a májban, bélben, vesében, a központi idegrendszerben. Az intracellularis PCSK9 a májsejtekben az LDL receptor (LDLR) érést támogatja (pro-PCSK9 mint chaperon + LDLR előalak kölcsönös katalitikus érése az ER > Golgi > sejtfeszín irányú transzportban). A szecernált PCSK9 a sejtfelszíni LDLR szám poszttranszlációs regulátora. A sejtfelszíni LDLR EGF-A régiójához kötődve PCSK9 + LDLR komplexet alkot, amely komplex clathrin-közvetített endocitózissal az endoszóma-lizoszóma (degradáló) kompartmentbe jut. Így tehát a szükséges konformációs és pH viszonyok mellett az LDLR sejtfelszín irányú reciklizálása elmarad, csökken a sejtfelszíni LDLR expozíció. Meglepő módon, a statinok az LDLR génexpressziót és a PCSK9 génexpressziót is fokozzák. Tapasztalatok szerint a PCSK9 gén nonszensz mutációi a plazma LDL-C középértékben szignifikáns csökkenést eredményeznek. 426C→G amely Y142X cserét, azaz tirozin > stop kodon cserét kódol a 142. pozícióban, 2037C→A amely C679X cserét, azaz cisztein > stop kodon cserét kódol a 679. pozícióban. Fenti két nonszensz mutációból egy-egy a fekete populáció 2%-ában fordul elő; fenotípusos megnyilvánulásuk a plazma LDL-C középérték 40%-os csökkenése. *137G→T amely R46L cserét, azaz arginin > leucin cserét kódol a 46. pozícióban. Utóbbi nonszensz mutáció a fehér populáció 3,2%-ában, a fekete populáció 0,6%-ában fordul elő; fenotípusos megnyilvánulása a plazma LDL-C középérték 21%-os csökkenése. Fentiek nyomán új utak a gyógyszerfejlesztésben: monoklonalis antitest előállítása a PCSK9 enzim funkció kiiktatására (PCSK9-mAB), a statin terápia támogatására. OSLER klinikai vizsgálatok // Amgen // Evolocumab (human mAB) // Repatha™ (EMA 2015-07-17; FDA 2015-08-27) Fázis III. vizsgálat (12-52 hét): diéta + jól tolerált statin terápia mellett valamennyi kezelt csoportban közel 60% csökkenés a plazma LDL-C szintben. Homozigóta familiáris hiperkoleszterinémia: 31% LDL-C csökkenés. Folyamatban: ID. NCT01624142 + további klinikai vizsgálatok. ODYSSEY klinikai vizsgálatok // Sanofi + Regeneron Pharm. // Alirocumab (human mAB) // Praluent® (FDA 2015-07-24; EMA 2015-09-23) Placebo kontroll vizsgálat (78 hét): placebohoz képest 62% csökkenés a plazma LDL-C szintben (heterozigóta familiaris hiperkoleszterinemia + egyéb okból veszélyeztetettek). Folyamatban: ID. NCT01604824 + további klinikai vizsgálatok. SPIRE klinikai vizsgálatok // Pfizer // Bococizumab (humanizált mAB) Fázis III. vizsgálati eredmények várhatók 2017-ben. A Fázis II. vizsgálatokban a humanizált mAB a fenti humán mAB eredményekhez hasonlóan csökkentette a plazma LDL-C szintet. PCSK9 gén tartós funkcióvesztéses mutációja génszerkesztő CRISPR-CAS9 rendszerrel. Kísérletes egerekbe juttatott koexpressziós {GFP (zöld fluoreszcens protein) + vezetőRNS (PCSK9 exon 1, 2 specificitás) + Cas9 (nukleáz)} adenovírus hatása három nap után: 35-40%-kal alacsonyabb plazma koleszterin szint, csökkent PCSK9-szint a keringésben, fokozott LDLR expozíció a májsejt felszínen. Kérdések: adenovírus vektor biztonságossága? // célszekvencián kívüli mutagenezis valószínűsége? geográfiai és életvitel tényezők a cardiovascularis rendellenességek kialakulásában. ATP-citrát liáz (ACL) kapocs a glükóz metabolizmus és a lipid szintézis között, katalizátor a citoszólban zajló acetil-CoA szintézisben. A statin transzporttól eltérő felvételi úton érkező új kismolekula, a 'Bempedoic sav' (ETC-1002 // Esperion) a májsejtben átalakul és a keletkezett ETC-1002-CoA származék az ACL követlen gátlásával akadályozza a koleszterin és a zsírsavszintézis szubsztrát-ellátottságát. Esperion eddig 10 hatékonysági-biztonságossági vizsgálatot végzett, amelyekbe többek között dislipidemias, hiperkoleszterinemias, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeket vont be. Fogalmat tisztázó FDA regulációs párbeszédet indukált Esperion 'statin intolerancia' kifejezése, és további klinikai vizsgálatokra van szükség az ETC-1002 készítmény megítéléséhez a célzott betegpopulációkban. Folyamatban: ID. NCT02659397 klinikai vizsgálat, placebo kontrollos ETC-1002 + Atorvastatin kezelés farmakokinetikai, farmakodinámias és biztonságossági elemzése.
EP 0 754 764 Method and Reagent for The Specific Determination of mRNA FD 18-07-1996 PD 21-07-1995 ED 17-07-2016 Roche Diagnostics GmbH Mannheim, DE	A találmány lényege: 3'-poliA farokkal rendelkező nukleinsav szekvenciák azaz, eukarióta mRNS szekvenciák specifikus meghatározása sejtekben vagy szövetmintákban, előzetes izolálás/tisztító dúsítás nélkül. Az eljárásban lízis és/vagy hibridizáló pufferrel történő feltárás, esetleg homogenizálás után a mintához olyan jelzett oligonukleotid próbát adnak, amely 3'-poliA farokkal komplementer szekvenciát tartalmaz, vagy, amely a kimutatandó nukleotid szekvenciával komplementer szekvenciát (is) tartalmazza (tehát szükséges a célszekvencia legalább részleges ismerete). Oligonukleotid jelölésre biotint, a reakcióedény belső felületén streptavidin/avidin bevonatot alkalmaznak. Az avidin-biotin reakcióval kihalászott célszekvenciák a reakcióedényben lezajló reverz transzkripció (> cDNS előállítása) és a specifikus DNS primerekkel támogatott hőstabil DNS-polimeráz aktivitás nyomán DNS szekvenciaként sokszorozódnak (RT-PCR reakció). A kapott terméket elektroforetikusan jellemzik. Az eljárás automatizálásra is alkalmas. Bio-perspektíva: a néhány-gén-expressziós-aktivitás meghatározáson túl, több mint 15 évvel ezelőtt, többezer gén/géntermék egyidejű analízisére, a differenciált génexpresszió kimutatására alkalmas microarray (microchip) technika is a genetikai/genomikai vizsgálati eszköztár tagja lett. Megfontolandó, hogy: a microarray meghatározásokban ugyancsak lényeges a vizsgált szekvencia legalább részleges ismerete a megfelelő hibridizációs próbák beszerzéséhez, vagy házi előállításához. a módszer DNS igénye mikrogramm nagyságrendű, amelynek PCR úton történő előállítása befolyásolja a minta objektivitást. a microarray alkalmazhatóságát korlátozza a hasonló szekvenciák közötti kereszthibridizáció, ami megnehezíti többek között az allél variációk, az SNPk (small nucleotide polymorphisms), az alternatív splicing módosulatok analízisét. Ezeket a nehézségeket feloldja a microarray módszer mellett felnőtt új eljárás, a nukleinsav szekvenálásra épülő, teljes genom/teljes transzkriptom vizsgálatra fejlesztett (és napjainkban is fejlesztés alatt álló) NGS, RNA-seq (next generation sequencing, RNA-sequencing) technika. Az eljáráshoz nem szükséges a vizsgálati minta szekvenciájának ismerete; a DNS-igény nanogramm nagyságrendű, ezért a PCR bevonásának szükségessége minimális, vagy, ez a lépés elhagyható.
CA 2 183 108 Algae Control in Swimming Pools FD 12-08-1996 ED 12-08-2016 Sani-Marc Inc. Canada	Az uszodákban megtelepedett algák mikrobiális kórokozók potenciális szállásadói; eltávolításukkal nem kívánt kóros láncfolyamatokat sikerül kiiktatni. Az uszodák fertőtlenítésében alkalmazott hagyományos klórvegyületek (például kálcium-hipoklorit, lítium-hipoklorit, nátrium-dikloro-s-triazintrion) vizes közegben kialakuló származékai {x(OCL)yz ; OCl^_} többek között az algákra is toxikusak. A fertőtlenítő klór- (esetleg bróm-) vegyületek alkalmazása rendszerint szükségessé teszi a kívánt pH-tartomány ismételt beállítását (7,2> pH <7,6), többnyire szóda segítségével. Utóbbi túladagolása további savas komponenst is bevon a rendszerbe a kívánt pH-tartomány eléréséhez. A végeredmény → túl sok irritáló (szem, bőr, tüdő, környezet) vegyszer (bomlástermék, melléktermék) az uszodavízben és felette a légtérben (párolgás). A találmány lényege: a klórvegyülethez adagolt Zn (pl. ZnO) komponens {klórvegyület 0,5% (w/w) < Zn komponens < klórvegyület 50% (w/w)} fokozza a biocid hatást, így a klórvegyület mennyisége jelentősen csökkenthető az optimális eredmény eléréséhez (arány példa: 1 g ZnO / 200 g kálcium-hipoklorit). A fizikai szűrők után visszamaradt opaleszcencia (pórusméretnél kisebb visszamaradó részecskék a vízben) kiiktatására, járulékos komponensként, részecskegyűjtőt ('particle collection agent') adagolnak. Ez utóbbi előnyösen alumínumsó, amely flokkulálás/precipitálás/koagulálás útján összegyűjti a visszamaradt részecskéket, és velük együtt mechanikusan eltávolítható az uszodavízből. Bio-perspektíva: uszodák, rekreációs fürdőhelyek fertőtlenítő klór- és brómvegyületekkel kezelt vízmintáinak komplex analízise (gázkromatográfia, tömegspektrometria, Salmonella mutagenitási teszt/Ames teszt) szakmai érvekkel támogatja az alga-(és mikrobiális) kontroll vegyszermentes irányzatát, mint például: ultrahang alkalmazása a fizikai szűrők után önmagában, vagy H₂O₂-vel társítva. ultraibolya besugárzás a fizikai szűrők után. ionizálás kis erősségű egyenárammal, ezüst- és rézötvözet elektródokkal; az áthaladó vízbe kerülő Ag⁺ és Cu²⁺ ionok gátolják a baktériumok és algák szaporodását (nem-kompetitív enzimgátlás, DNS-kötés).
US 5,585,135 Method for Extending the Shelf-Life of Chocolate Confectionery Products Containing Peanuts and the Product Produced Therefrom FD 24-08-1995 ED 21-08-2016 The Hershey Company PA/USA	A legtöbb édesipari termék zsír- és olajtartalma jelentősen befolyásolja a termék élvezeti értékét, minőségét. A polifenolokban gazdag csokoládé termékeknél ez szigorú követelményeket jelent már alapanyag szinten is {pl. a kakaóbab (Theobroma cacao), a tejpor, az adalék olajos magvak eredete, minősége, a nedvességtartalom kérdése (alacsony nedvességtartalom > potenciális Salmonella hőtolerancia). Mogyorós csokoládé előállításakor a földimogyoró (Arachis hypogaea) adalékot a csokoládéba keverés előtt előkezelik, leginkább pörkölik (levegőn vagy olajban). A pörkölés előnyei: élelmiszer-higiénia az ízetlen mag kellemes ízű termékké válik oxidatív enzimek (pl. telítetlen zsírsav kettőskötéseket oxidáló lipoxigenáz) inaktiválása, az eltarthatóság növelése. A pörkölés hátrányai: az antioxidánsok is károsodnak (pl. szuperoxid-dizmutáz enzim) a sejtekben az olaj-kompartmentek felszakadnak, kiterjedt olajhalmok keletkeznek, amelyek a sejt oxidatív komponenseivel (pl. Cu²⁺, Fe²⁺, Fe³⁺ ionok) találkozva felületet biztosítanak a gyors avasodásnak (pl. tejcsokoládé átlagos szavatossági idő > 1 év, földimogyoró adalékkal ez az idő < 8 hónap). A mogyoróolaj instabilitását (oxidatív avasodás) a viszonylag nagy arányban előforduló telítetlen zsírsav, a könnyen oxidálódó linolsav (18:2) okozza. ízromboló: 'flavor fade' (oxidációs termékek → peroxidok → aldehidek, szénhidrogének felhalmozódása). Mogyoró-adalékolt csokoládéban a mogyoró-eredetű lipofil bomlástermékek "átoldódhatnak" a csokoládé lipid fázisába (keresztszennyeződés). Ennek elkerülésére, elméletben, különböző megoldások lehetségesek, mint például: antioxidánssal telített termék/légmentesített gyártás/nitrogén gáz védelemben végzett gyártás/nemesgáz alatti tárolás. A gyakorlatban azonban egyik sem életszerű. A találmány lényege: magas olajtartalmú (HOAP=high oleic acid peanuts) pörkölt földimogyoró adalékkal (5% - 60% w/w) előállított csokoládé a minőség és az eltarthatóság fokozására. A HOAP kis mennyiségű linolsavat (18:2) és nagy mennyiségű olajsavat (18:1) képvisel. A mogyoró héjában, előfőzve (vagy anélkül) kerül feldolgozásra (egészben, felezve, durván vagy finoman daraboltan). A találmány kulcsa a többszöri visszakeresztezéssel előállított F1250 földimogyoró, amelynek 80% olajsav tartalma (hagyományosan 40-50%), nagy mérete, zárt magháza minőségi ugrás a korábbiakhoz képest; oxidatív avasodás szempontból stabilabb, 'flavor flade' nem érvényesül, szavatossága hosszabb, mint az elődöké. Bio-perspektíva: Földimogyoró komponens Aflatoxin szintézis (Aspergillus toxin) visszaszorítása probiotikum Saccharomyces és Lactobacillus törzsekkel. Major és minor zsírsavszintézist meghatározó poligének térképezése, szabályozó funkcióik feltárása. Kakaó-csokoládé komponens: mi lesz velünk, kakaófa? http://www.scientificamerican.com/article/the-race-to-save-chocolate/ Kakaófa preferencia: forró de árnyas, csapadékos éghajlat (20. szélességi körön belül), kíváló talaj (trópusokon ritka). Kakaótermelés 70% : Elefántcsontpart > Ghána > Nigéria > Kamerun Továbbiak pl.: Indonézia, Brazília, Ecuador A kakaóbab → csokoládé út 50 millió embernek biztosít megélhetést. Kakaó termelés: több mint 4 millió tonna/év. 2020-ra a kereslet mintegy 1 millió tonnával meghaladhatja a kínálatot. Kakaófa gombás, vírusos, rothadásos betegségei, globális éghajlatváltozás-okozta szélsőségek: közel 40% termés-veszteség. Termés zömét előállító kis farmergazdaságok küzdelme éghajlattal, talaj minőséggel, trágya beszerzéssel, öntözéssel, növényi kórokozókkal, költségekkel, értékesítéssel, joghézagokkal, fiatalok elvándorlásával, alulképzettséggel. Úton a megoldás felé: Fair Trade Foundations World Cocoa Foundation (Bill & Melinda Gates Foundation + 17 vállalat) Nestlé kezdeményezés Hershey felelősségvállalás Minőség és terméshozam, kakaófa diverzitás a genotípus függvényében.
US 5,955,109 Methods and Compositions for Topical Delivery of Retinoic Acid RETIN-A MICRO tretinoin Gel microsphere topical FD 17-06-1993 PD 18-12-1985 ED 21-09-2016 Valeant Pharmaceuticals International Inc.	A bármely életszakaszban jelentkező, de gyakoriságában és intenzitásában leginkább a késői serdülőkorra jellemző közönséges pattanás (acne vulgaris) kezelésére szolgáló topikalis gél, amelynek hatóanyaga az A vitamin metabolit tretinoin (> retinoidok), kémiai nevezéktanban {(all-E)-3,7-dimethyl-9-(2,6,6-trimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-2,4,6,8-nonatetraenoic acid}, azaz all-trans-retinsav (C₂₀H₂₈O₂). A találmány lényege: methyl methacrylate/glycol dimethacrylate térhálósított polimer gél, amelynek mikrogyöngy pórusai hordozzák a hatóanyagot és a segéd komponenseket. A géllel kezelt felületen a hatóanyag a diffúzió törvényei szerint távozik a pórusokból. A mikrogyöngy pórusok védik a fényérzékeny tretinoint és a pórusméret függvényében biztosítják a hatóanyag kontrollált, elnyújtott leadását. Bio-perspektíva: Acne vulgaris a bőr pilosebaceous egységét (PSU) érintő rendellenesség. PSU = bazalmembránnal határolt egység, szerkezeti komponensei; szőrtüsző a laphámsejtes tüszőcsatornával + szőrszál + izomszál (erector pili) + faggyúmirígy. A bazalmembránt kísérő epithelialis őssejtek androgén (legerőteljesebben DHT=dihidrotesztoszteron) hormon stimulusra osztódnak, ez indokolja a hormongazdag serdülőkorra jellemző túlzott keratinocyta és sebocyta sejtszaporulatot, a fokozott faggyúképzést. Jelen ismereteink szerint az említett sejtszaporulat döntő meghatározója a metabolikus szabályozottságú IGF-1 (Insulin-Like Growth Factor 1), amely az IGF1R receptor közvetítésében a PI3K–AKT (foszfoinozitol3kináz - proteinkinázB) jelátviteli útvonalon indukálja a gonadalis és adrenalis androgén hormontermelést, és a szintetizált hormon elérhetőségével serkenti az androgén receptor (> AR, sejtmagban transzkripciós faktor) hormon kötését. Az aktivált PI3K–AKT jelátviteli út az AR transzkripciós aktivitását elnyomó FoxO1 (forkhead box O1) metabolikus korepresszort foszforilálja, következésképpen, FoxO1 a citoplazmába transzlokálódik, így az AR transzkripciós faktor aktivitás szabadon érvényesül. Hasonlóképpen, a lipogenezist szabályozó mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) kináz is felszabadul a FoxO1 szupresszió alól. Azaz, IGF-1 AR közvetítésben serkenti a sejtosztódást, amelynek eredményeként faggyút + olajat termelő faggyúsejtek, továbbá szőrt/hajszálat előállító keratinocita sejtek keletkeznek. A rendszer egyensúlyának megbomlása, a hormonális, táplálkozási és metabolikus aránytalanságok következtében fokozódó sejtosztódás a tüszőcsatornán át történő felszíni elvezetés (faggyú, olaj, elhalt hámsejt, keratinizáció) hibájához, elzáródáshoz, gyulladás nélküli (mitesszer) vagy gyulladásos (gennyes pattanás, fekély) bőrelváltozásokhoz (komedogén elváltozásokhoz) vezet. A bőrelváltozások hatékony mikrobiális gyorsítói és fenntartói a bőrfelszínen eredetileg kommenzalista, majd a fentiek nyomán kórosan elszaporodó anaerob Gram pozitív Propionibacterium acnes, aerob Gram pozitív Staphylococcus epidermidis, és a lipofil bazídiumos gomba Malassezia furfur. Említett mikrobiális gyorsítók a keratinocita felszíni Toll-like receptor (TLR2 és TLR4) expressziót és a keratinocita MMP9 (Matrix Metallopoteinase 9) szintézist fokozva segítik a PSU körüli gyulladás kialakulását, és megfelelő kezelés hiányában annak terjedését. Hatóanyag A tretinoin hatásmechanizmusa nem teljesen ismert. A tretinoin (all-trans-retinsav) hatás kialakulásában feltehetően a génátírást szabályozó retinsav receptorok {szteroid receptor szupercsalád > sejtmag retinsav receptorok (RARs = RARα, RARβ, RARγ), retinsav receptor heterodimerek (RAR-RXR ahol RXR = RXRα vagy RXRβ vagy RXRγ} ill. a retinsav receptor heterodimerek szerkezetét-funkcióját szabályozó korepresszorok (NCOR1, NCOR2) és koaktivátorok (NCOA1 és NCOA2, NCOA3) is részt vesznek. A tretinoin mint morfogén a follicularis epitheliumban serkenti a sejtosztódást (hámsejt megújulás), segíti a nagy tömegben keletkezett elszarusodott hámsejtek leválását, kiürülését a folliculusból (komedolízis) és csökkenti a PSU körüli gyulladást, többek között a TLR2 expresszió visszaszorításával (ld. fentiek). Lehetőségek az Acne vulgaris (enyhe és mérsékelt forma) topikalis kezelésében Benzoil-peroxid (BP): hagyományos antibakteriális és komedolitikus készítmény (gél vagy krém), hatékonysága megelőzi az antibakteriális rezisztencia kialakulását. Hátrány: bőr irritáció, túlérzékenységi reakció (kontakt dermatitis). BP kombináció: BP + clindamycin // BP + erythromycin // BP + nadifloxacin // BP + glikolsav // BP + urea (formula: lemosó, gél, krém) Hátrány: túlérzékenység és/vagy rezisztencia kialakulása. Antibiotikumok (AB): clindamycin, erythromycin (gél zsíros bőrön, kenőcs v. arcvíz száraz bőrön, hab a törzstájékon) a bakterialis riboszóma 50S alegységhez kötődve irreverzibilisen gátolja a fehérjeszintézist; gyulladáscsökkentő. Hátrány: rezisztencia kialakulása. AB kombináció: AB + tretinoin Hátrány: AB alkalmazás Kén, nátrium-szulfacetamid (lemosó, arcvíz, krém, hab) Hátrány: bőr irritáció. Azelainsav: fehérjeszintézist gátló antimikrobiális szer (gél), előnyösen +BP/+antibiotikum/+tretinoin kombinációban. Hátrány: mint fent. Szintetikus retinoidok: adapalene, tretinoin, tazarotene. Acne vulgaris ellátásában jelenleg a retinoidok a leghatékonyabb és legbiztonságosabb készítmények (komedolízis, gyulladáscsökkentés). Hátrány: bőrirritáció. Megoldás: Új generációs, hatékony hordozók a hatóanyag minimális és stabil mennyiségéhez, kontrollált leadásához. "microsponge delivery system" porózus mikrogömbökből felépülő polimer gél / krém / por /.... formulában hidrogélek mikronizált tretinoin/nanogél: olaj-a-vízben emulzió, olajcsepp átmérő < 200nm, tartalmazza az oldott lipofil tretinoint. Alternatíva: kozmetikai készítmények mint kezelési megoldások?